ROSUBEROL COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Compresse rivestite con film 5 mg Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, crospovidone, magnesio stearato. Film di rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio diossido (E171), triacetina, giallo di chinolina (E104). Compresse rivestite con film 10 mg Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, crospovidone, magnesio stearato. Film di rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio diossido (E171), triacetina, rosso allura (E129). Compresse rivestite con film 20 mg Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, crospovidone, magnesio stearato. Film di rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio diossido (E171), triacetina, carminio (E120). Compresse rivestite con film 40 mg Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, crospovidone, magnesio stearato. Film di rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio diossido (E171), triacetina, giallo tramonto (E110), rosso cocciniglia (E124).

Adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata. Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

ROSUBEROL è controindicata: - in pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN); - in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min); - in pazienti con miopatia; - in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; - in pazienti trattati contemporaneamente con un’associazione di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5); - durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono: - danno renale moderato (clearance della creatinina <60 ml/min); - ipotiroidismo; - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;- storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; - abuso di alcool; - condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco; - pazienti asiatici; - uso concomitante di fibrati; (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Effetti a carico del rene In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Nella fase post-marketing, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale. Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase post-marketing, la frequenza di rabdomiolisi associata alla rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg. Dosaggio della creatinchinasi Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ROSUBEROL deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: - danno renale; - ipotiroidismo; - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;- storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; - abuso di alcool; - età > 70 anni; - casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2); - uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). La ripresa della terapia con ROSUBEROL o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di ROSUBEROL e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). ROSUBEROL non deve essere somministrata a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi ROSUBEROL deve essere interrotta. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Reazioni avverse cutanee gravi Gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, ROSUBEROL deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso di ROSUBEROL, il trattamento con ROSUBEROL non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento. Effetti a carico del fegato Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ROSUBEROL deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase di post-marketing, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con ROSUBEROL. Etnia Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Inibitori delle proteasi È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di ROSUBEROL nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia la terapia con ROSUBEROL o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose di ROSUBEROL non sia adeguata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Acido Fusidico Rosuvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui la terapia sistemica con acido fusidico è considerata indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico qualora riscontrasse sintomi di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessaria una terapia sistemica prolungata con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di rosuvastatina e acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico. Malattia interstiziale polmonare Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L. Popolazione pediatrica La valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, dell’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) e delle caratteristiche secondarie della maturazione sessuale secondo gli stadi di Tanner nella popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni trattata con rosuvastatina è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull’indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico condotto in bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente incrementi di creatinchinasi (CK) > 10 volte il limite superiore di normalità e sintomi muscolari in seguito ad esercizio fisico o aumento dell’attività fisica rispetto a quanto riportato nelle sperimentazioni cliniche sugli adulti (vedere paragrafo 4.8). Informazioni importanti su alcuni eccipienti ROSUBEROL 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg compresse rivestite con film contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. ROSUBEROL 40 mg compresse rivestite con film contiene anche giallo tramonto (E110) e rosso cocciniglia (E124) che possono causare reazioni allergiche.

Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla rosuvastatina Inibitori delle proteine di trasporto: Rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di ROSUBEROL con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1). Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). ROSUBEROL è controindicata nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Inibitori delle proteasi: Sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) è stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell’AUC e della C_max di rosuvastatina allo steady-state. L'uso concomitante di ROSUBEROL e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di ROSUBEROL sulla base dell’aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C_max e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg. Ezetimibe: L’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1.2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Tuttavia, un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: La somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: L’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della C_max del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Ticagrelor: ticagrelor potrebbe influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l'esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi, l'uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzione renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Acido Fusidico: Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Enzimi del citocromo P450: I risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare contemporaneamente ROSUBEROL con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di ROSUBEROL devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di ROSUBEROL da 5 mg se il previsto aumento dell'esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di ROSUBEROL deve essere adeguata in modo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di ROSUBEROL assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di ROSUBEROL con gemfibrozil (aumento di 1.9 volte), e una dose da 10 mg di ROSUBEROL con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3.1 volte). Tabella 1. Effetti di medicinali co-somministrati sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati.

Farmaco di interazione regime posologico	Regime posologico di rosuvastatina	Modifica dell’AUC* di rosuvastatina
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg dose singola	7,4-volte↑
Ciclosporina 75 mg BID fino a 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7.1-volte↑
Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni	5 mg, dose singola	5,2-volte↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni	5 mg, dose singola	3,8-volte↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, dose singola	3.1- volte ↑
Roxadustat 200 mg QOD	10 mg, dose singola	2,9-volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni	10 mg, dose singola	2.8- volte –
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2.1- volte ↑
Capmatinib 400 mg BID	10 mg, dose singola	2,1-volte ↑
Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg alle 24 ore	20 mg, dose singola	2 - volte ↑
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	2,0-volte ↑
Febuxostat 120 mg OD	10 mg, dose singola	1,9-volte ↑
Tafamidis 61 mg BID nei Giorni 1 e 2, seguito da OD nei Giorni da 3 a 9	10 mg, dose singola	2,0-volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	1.9- volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 giorni	10 mg, dose singola	1.6- volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1.5- volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	10 mg, dose singola	1.4- volte ↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1.4- volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1.4- volte ↑ **
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni	10 mg, OD, 14 giorni	1.2- volte ↑ **
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni	10 mg, dose singola	↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni	40 mg, 7 giorni	↔
Silimarina 140 mg TID, 5 giorni	10 mg, dose singola	↔
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni	10 mg, 7 giorni	↔
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni	20 mg, dose singola	↔
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	↔
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni	80 mg, dose singola	↔
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, dose singola	28% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, dose singola	47% ↓
Regorafenib 160 mg OD, 14 giorni	5 mg, dose singola	3.8- volte ↑
Velpatasvir 100 mg OD	10 mg, dose singola	2.7- volte↑
Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ Ritornavir 100 mg OD/ desabuvir 400 mg BID, 14 giorni	5 mg, dose singola	2.6 - volte ↑
Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 giorni	10 mg, dose singola	2.3- volte ↑
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	5 mg una volta al giorno, 7 giorni	2.2 volte ↑
* I dati riportati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la co- somministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati riportati come modifica% rappresentano la differenza% relativa alla rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato come “↑”, nessuna modifica come “↔”, la diminuzione come “↓”. ** Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo. OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

Effetto di rosuvastatina sulla co-somministrazione di altri medicinali Antagonisti della vitamina K: Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di ROSUBEROL in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di ROSUBEROL può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): L’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata. Altri farmaci: Digossina: Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina. Popolazione pediatrica: Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. L'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.

Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. Elenco tabellare delle reazioni avverse La seguente tabella riporta il profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina, sulla base dei dati provenienti da studi clinici e da un'ampia esperienza post-marketing. Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC). Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune ≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post- marketing

Classificazione per organi e sistemi (SOC)	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema.
Patologie endocrine	Diabete mellito¹
Disturbi psichiatrici					Depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, Capogiri			Polineuropatia, Perdita di memoria	Neuropatia periferica, Disturbi del sonno (compresi insonnia e incubi), Miastenia gravis
Patologie dell’occhio					Miastenia oculare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche					Tosse, Dispnea
Patologie gastrointestinali	Stipsi, Nausea, Dolore addominale		Pancreatite		Diarrea
Patologie epatobiliari			Aumento delle transaminasi epatiche	Ittero, Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria			Sindrome di Stevens Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (compresa miosite), Rabdomiolisi, Sindrome simil-lupoide, Lacerazione muscolare	Artralgia	Patologie dei tendini, a volte complicate da rottura, Miopatia necrotizzante immuno- mediata
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella				Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia				Edema

¹ la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4). Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi: • disfunzioni sessuali; • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Popolazione pediatrica: Incrementi di creatinchinasi > 10 volte il limite superiore di normalità e sintomi muscolari in seguito ad attività fisica o aumento dell’attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane condotto in bambini ed adolescenti rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tale evenienza, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

ROSUBEROL è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con ROSUBEROL risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).